Piperacillin + Tazobactam - Công dụng và cách sử dụng

Tazobactam là chất ức chế beta lactamase được sử dụng cùng với các kháng sinh như piperacillin và ceftolozane để ngăn chặn sự phân hủy của chúng, giúp tăng hiệu quả điều trị. Bài viết dưới đây cung cấp cho bạn đọc một số thông tin về công dụng, lưu ý khi sử dụng thuốc Tazobactam.

1. Công dụng thuốc Tazobactam

Tazobactam là một dẫn xuất sulfone axit penicillanic, chất ức chế beta-lactamase có hoạt tính kháng khuẩn. Tazobactam chứa vòng beta-lactam và liên kết không thể đảo ngược với beta-lactamase tại hoặc gần vị trí hoạt động của nó. Điều này bảo vệ các kháng sinh beta-lactam khỏi xúc tác beta-lactamase. Thuốc này được sử dụng cùng với các pennicilin nhạy cảm với beta-lactamase để điều trị nhiễm trùng do các sinh vật sản xuất beta-lactamase gây ra.

Tazobactam được kết hợp với các kháng sinh như piperacillin và Ceftolozane trong điều trị nhiều loại bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn

Bản thân Tazobactam có ít hoạt tính kháng khuẩn và vì lý do này thường không được sử dụng một mình.

Piperacillin/Tazobactam được FDA phê duyệt vào năm 1994, và Ceftolozane/Tazobactam được FDA phê duyệt vào năm 2014, cung cấp phạm vi kháng khuẩn rộng hơn cho các bệnh nhiễm khuẩn gram âm. Vào tháng 6 năm 2019, Ceftolozane/Tazobactam đã được FDA chấp thuận để điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến máy thở, là những nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân nhập viện.

2. Thuốc Tazobactam chữa bệnh gì?

Tazobactam được sử dụng kết hợp với Piperacillin hoặc Ceftolozane giúp mở rộng phổ kháng khuẩn của Piperacillin. Như với bất kỳ loại thuốc kháng sinh nào khác, Tazobactam chỉ nên được sử dụng cho các trường hợp nhiễm khuẩn đã được chứng minh hoặc nghi ngờ nhạy cảm với kháng sinh chứa Tazobactam.

Tazobactam/Piperacillin

Khi kết hợp với Piperacillin, nó được sử dụng để điều trị nhiều loại nhiễm trùng, bao gồm nhiễm trùng do vi khuẩn gram dương và gram âm hiếu khí và kỵ khí. Chỉ định điều trị bằng Piperacillin/Tazobactam cho nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn nhạy cảm như nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi mắc tại bệnh viện, nhiễm khuẩn sản phụ khoa...

Tazobactam/Ceftolozane

Tazobactam được sử dụng kết hợp với Ceftolozane trong điều trị nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn nhạy cảm ở bệnh nhân người lớn và trẻ em:

Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng, sử dụng kết hợp với Metronidazole.
Nhiễm khuẩn đường tiểu có biến chứng, bao gồm cả viêm bể thận.
Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải ở bệnh viện, viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến máy thở.

3. Quá liều thuốc và xử trí

Triệu chứng có thể gặp khi quá liều thuốc Piperacillin/Tazobactam như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy. Kích thích thần kinh cơ hoặc co giật cũng có thể xảy ra khi sử dụng thuốc Piperacillin/Tazobactam đường tĩnh mạch liều cao hoặc bệnh nhân có suy thận.

Hiện nay không có thuốc giải độc đặc hiệu cho Piperacillin/Tazobactam. Điều trị trong trường hợp quá liều thuốc Piperacillin/Tazobactam chủ yếu là điều trị hỗ trợ triệu chứng. Thuốc chống co giật có thể được chỉ định khi có kích thích thần kinh cơ hoặc co giật.

Biện pháp hỗ trợ điều trị tương tự cũng được thực hiện khi quá liều thuốc Ceftolozane/Tazobactam. Chạy thận nhân tạocó thể được sử dụng để loại bỏ thuốc ra khỏi tuần hoàn.

4. Một số lưu ý khi sử dụng Tazobactam

Lưu ý về độc tính của thuốc trên thận: Đã có báo cáo về trường hợp nhiễm độc thận đe dọa tính mạng thấy ở bệnh nhân bị bệnh nặng điều trị bằng Piperacillin/Tazobactam. Sử dụng kháng sinh khác thay thế, theo dõi chức năng thận nên được áp dụng ở những bệnh nhân nặng.
Phụ nữ mang thai: Nghiên cứu cho thấy Tazobactam đã được tìm thấy qua nhau thai ở chuột. Các nghiên cứu trên chuột cho thấy thuốc Tazobactam không có tác dụng gây quái thai ở liều gấp 6-14 lần liều khuyến cáo tối đa sử dụng ở người. Hiện nay không có dữ liệu nghiên cứu về việc sử dụng thuốc Tazobactam trên người. Chỉ dùng thuốc dưới sự hướng dẫn của bác sĩ.
Phụ nữ đang cho con bú: Không có dữ liệu về sự hiện diện của Tazobactam trong sữa mẹ và không có dữ liệu nào về tác dụng của Tazobactam đối với trẻ sơ sinh. Cần đánh giá giữa lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng thuốc ở phụ nữ đang cho con bú. Nồng độ nhỏ của Piperacillin/Tazobactam đã được tìm thấy trong sữa mẹ và có thể dẫn đến quá mẫn ở trẻ bú mẹ. Trong một số trường hợp, việc cho con bú có thể phải tạm ngừng trong thời gian dùng thuốc Piperacillin/Tazobactam.

Tazobactam là chất ức chế beta-lactamase có hoạt tính kháng khuẩn. Thuốc Tazobactam được sử dụng kết hợp với Piperacillin hoặc Ceftolozane giúp mở rộng phổ kháng khuẩn của các kháng sinh này, giúp điều trị các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn sản sinh beta-lactamase gây ra. Để đảm bảo hiệu quả điều trị và tránh được tác dụng phụ không mong muốn, người bệnh cần tuân theo đúng chỉ dẫn của bác sĩ, dược sĩ chuyên môn.

Dưới đây là một số bài viết chuyên sâu về loại kháng sinh này (Nguồn: Benhvien108.vn)

I. Tổng quan về kháng sinh

Ceftolozan là một cephalosporin mới hiện đang được phát triển cùng với chất ức chế β-lactamase (tazobactam) để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTIs), nhiễm trùng trong ổ bụng phức tạp (cIAIs)...

Kết quả nghiên cứu cho thấy, ceftolozan là một cephalosporin mới có hoạt tính chống lại các sinh vật đa kháng (MDR) bao gồm P. aeruginosa. Tazobactam cho phép mở rộng phổ của ceftolozan trên vi khuẩn Gram âm sản xuất β-lactamase bao gồm cả Enzym beta lactamase phổ mở rộng (ESBL). Các vai trò tiềm năng đối với ceftolozan/tazobactam (C/T) bao gồm điều trị theo kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc (ví dụ: ESBL), hoặc như một phần của liệu pháp phối hợp (ví dụ, với metronidazol) khi nghi ngờ nhiễm trùng vi khuẩn kỵ khí. Ngoài ra, C/T có thể đại diện cho liệu pháp thay thế cephalosporin thế hệ thứ ba sau khi điều trị thất bại hoặc đối với các trường hợp nhiễm trùng được ghi nhận do trực khuẩn Gram âm sản xuất ESBL.

1. Cấu trúc hóa học

Ceftolozan là một oxyimino cephalosporin gần giống với ceftazidim về mặt cấu trúc; tuy nhiên, nó cũng có nhiều điểm tương đồng với các cephalosporin phổ mở rộng khác, chẳng hạn như ceftriaxon và cefepim.

Hình 1. Cấu trúc hóa học của ceftolozan

Ceftolozan chứa 7- amino thiadiazol giúp làm tăng hoạt tính chống lại các vi sinh vật gây bệnh, mang lại sự ổn định chống lại nhiều lactamase. Giống như ceftazidim, ceftolozan có gốc axit dimethyl acetic góp phần tăng cường hoạt động chống lại P. aeruginosa. Việc bổ sung một chuỗi bên cồng kềnh (một vòng pyrazole) ở vị trí 3 ngăn cản sự thủy phân của vòng beta-lactam thông qua việc cản trở không gian. Đặc biệt, chuỗi bên này còn góp phần vào sự ổn định của ceftolozan khi có mặt AmpC beta-lactamase (một cephalosporinase thường được sản xuất bởi P. aeruginosa).

2. Dược lý và cơ chế tác dụng

Cũng giống như các beta-lactam khác, ceftolozan liên kết với các protein gắn với penicillin (PBPs), làm suy giảm liên kết chéo peptidoglycan. Sự ức chế liên kết này dẫn đến gián đoạn tổng hợp thành tế bào và cuối cùng là ly giải tế bào.

Tazobactam là một chất ức chế beta-lactamase, giúp bảo vệ vòng beta-lactam và giúp ổn định vòng beta-lactam. Việc bổ sung tazobactam vào ceftolozan tạo điều kiện cải thiện hoạt động chống lại các Enterobacteriaceae và mở rộng phổ kháng sinh trên các vi khuẩn tiết beta-lactamase và các vi khuẩn kỵ khí.

Cơ chế đề kháng:

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn với ceftolozan/tazobactam gồm:

Sản sinh ra các beta-lactamase thủy phân ceftolozan mà không bị ức chế bởi tazobactam (các enzym nhóm A, Enzym AmpC-sinh bởi Enterobacteriaceae, Carbapenemase , Metallo-beta-lactamase, Beta-lactamase nhóm D theo Ambler (OXA-carbapenemase))
Thay đổi protein gắn penicillin (PBP)

3. Đặc điểm dược động học

Hiện nay, C/T chưa được nghiên cứu trên các quần thể trẻ em, trên thực tế các dữ liệu dược động học được trình bày áp dụng cho các nhóm bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên.

3.1. Hấp thu

Ceftolozan là một cephalosporin tiêm truyền tĩnh mạch thể hiện tuyến tính sau khi dùng một lần hoặc nhiều lần. Chế phẩm đạt nồng độ đỉnh sau khi truyền khoảng 60 phút. C_max trung bình sau một liều 1g ceftolozan nằm trong khoảng từ 58,4 mg/L đến 92,3 mg/L.

3.2. Phân bố

Ceftolozan liên kết với protein huyết tương thấp (20%) và có thể tích phân bố khoảng 14L. Thuốc có khả năng phân phối tốt vào phổi, khả năng phân phối vào dịch não tủy chưa xác định được. Tazobactam có khả năng xâm nhập vào dịch não tủy thấp nhưng sẽ tăng lên khi màng não bị viêm.

3.3. Chuyển hóa

Ceftolozan đào thải chủ yếu qua nước tiểu ở dạng thuốc ban đầu và dường như không chuyển hóa ở bất kỳ mức độ nào. Trong khi đó, vòng beta lactam của tazobactam bị thủy phân và chuyển hóa thành chất không còn hoạt tính.

3.4. Thải trừ

Ceftolozan có thời gian bán thải là 2,5–3,0 giờ, được thải trừ chủ yếu ở dạng còn hoạt tính trong nước tiểu (92%). Thời gian bán thải của tazobactam là khoảng 1,0 giờ, cả thuốc và chất chuyển hóa của tazobactam đều được thải trừ qua nước tiểu (80% dưới dạng thuốc không thay đổi).

Độ thanh thải của cả hai chất đều tỷ lệ thuận với chức năng thận. Ceftolozan được loại bỏ hoàn toàn bởi quá trình lọc ở cầu thận; do đó, cần phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Bên cạnh đó, tazobactam trải qua quá trình bài tiết tích cực ở ống thận, do đó sự thanh thải của nó bị ức chế bởi piperacillin nhưng không bởi ceftolozan.

4. Mối quan hệ dược động học/dược lực học

Ceftolozan là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn. Tương tự như các kháng sinh beta-lactam khác, thông số dự báo hiệu quả diệt khuẩn của ceftolozan là T > MIC (trong 40-50% khoảng thời gian dùng thuốc).

Đối với ceftolozan, thời gian mà nồng độ ceftolozan trong huyết tương vượt qua nồng độ ức chế tối thiểu (T > MIC) của vi khuẩn gây nhiễm được chỉ ra là yếu tố dự báo hiệu quả tốt nhất trong các mô hình nhiễm khuẩn ở động vật.

Đối với tazobactam, chỉ số dược lực học (PD) liên quan tới hiệu quả được xác định là tỷ lệ phần trăm khoảng cách liều trong thời gian đó, nồng độ trong huyết tương của tazobactam vượt qua giá trị ngưỡng (% T > ngưỡng). Nồng độ ngưỡng cần thiết phụ thuộc vào vi khuẩn, số lượng và loại beta-lactamase được tạo ra.

5. Chỉ định

Chỉ định của thuốc cho bệnh nhân ≥ 18 tuổi được phê duyệt tại Mỹ và Việt Nam được thể hiện tại dưới đây

Chỉ định được phê duyệt của ceftolozan/tazobactam tại Mỹ và Việt Nam

STT	Mỹ	Việt Nam
1	Sử dụng kết hợp với metronidazol để điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng (cIAI) do các vi sinh vật Gram âm và Gram dương nhạy cảm sau đây: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus và Streptococcus salivarius.
2	Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI), bao gồm viêm thận - bể thận, có hoặc không có kèm du khuẩn huyết, do các vi sinh vật Gram âm nhạy cảm sau đây: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis và Pseudomonas aeruginosa.
3	Viêm phổi bệnh viện (HABP), viêm phổi thở máy (VABP), gây ra bởi các vi khuẩn gram âm sau: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, và Serratia marcescens.	Không phê duyệt chỉ định cho HABP và VABP

6. Liều dùng

6.1. Chế độ liều trên người lớn

Chế độ liều C/T cho người lớn ( ≥ 18 tuổi) có độ thanh thải creatinin CrCl (tính theo công thức Cockcroft - Gault) > 50 ml/ phút được biểu thị bảng dưới đây.

Chế độ liều ceftolozan/tazobactam trên bệnh nhân người lớn có chức năng thận bình thường

Nhiễm khuẩn	Liều	Tần suất dùng thuốc	Thời gian truyền (giờ)	Thời gian điều trị
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng*	1.5g	Mỗi 8 giờ	1	4 - 14 ngày
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận, bể thận	1.5g	Mỗi 8 giờ	1	7 ngày
HABP/VABP [6]	3g	Mỗi 8h	1	8 – 14 ngày

*Sử dụng kết hợp với metronidazol 500mg truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ

6.2. Chế độ liều trên bệnh nhân suy thận

Bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinin CrCl 30 - 50ml/phút) hoặc nặng (độ thanh thải creatinin CrCl 15 - 29 ml/phút) và bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang được thẩm phân máu (HD) cần hiệu chỉnh liều C/T khi sử dụng. Chế độ liều hiệu chỉnh C/T cho các bệnh nhân này được trình bày trong Bảng 4.

Chế độ liều ceftolozan/tazobactam có MLCT ≤ 50mL/phút

CrCl * (ml/phút)	1g ceftolozan/ 0.5g tazobactam	Thời gian truyền
30 - 50	IAI, UTI: 750 mg q8h HAP/VAP: 1,5g q8h	1 giờ
15 – 29	IAI, UTI: 375 mg q8h HAP/VAP: 750mg q8h
CrCl<15, HD [5]	IAI, UTI: LD 750 mg, MD 150 mg q8h HAP/VAP: LD 2,25g, MD 450mg q8h
CRRT	CVVHDF: LD 3g, MD 750mg q8h

* CrCL ước tính bằng công thức Cockcroft-Gault.

6.3. Chế độ liều trên bệnh nhân suy gan

Không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan

7. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Không có dữ liệu về việc sử dụng C/T ở phụ nữ có thai. Do đó, chỉ sử dụng C/T ở phụ nữ có thai khi lợi ích vượt trội nguy cơ tiềm tàng.

Với phụ nữ cho con bú, do chưa rõ liệu thuốc có được bài tiết vào sữa mẹ không nên phải quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng/tránh điều trị bằng C/T, có tính đến lợi ích của việc cho con bú đối với trẻ và lợi ích điều trị đối với mẹ.

8. Tác dụng không mong muốn

Thường gặp, ADR > 1/100

Nhiễm khuẩn và ký sinh trùng: Viêm đại tràng do Clostridioides difficile
Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Tăng tiểu cầu
Rối loạn trao đổi chất và điện giải: Hạ kali máu
Rối loạn tâm thần: Mất ngủ, lo âu
Rối loạn hệ thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt
Rối loạn mạch máu: Hạ huyết áp
Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, tiêu chảy, táo bón, nôn mửa, đau bụng
Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban
Toàn thân: Sốt
Tại chỗ: Phản ứng tại chỗ tiêm truyền
Cận lâm sàng: tăng ALT, AST, transaminase, GGT, ALP xét nghiệm chức năng gan bất thường

II. Lựa chọn kháng sinh β-lactam/β-lactamase inhibitor (BL/BLI) theo phổ tác dụng và loại nhiễm khuẩn

1. Phổ tác dụng của các BL/BLI mới

Các BL/BLI mới hiện nay được khuyến cáo sử dụng cho các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng nhằm tiết kiệm những kháng sinh dự trữ cuối cùng như colistin và giảm tình trạng đề kháng kháng sinh với những kháng sinh dự trữ cuối cùng này. Bảng dưới đây tổng hợp phổ tác dụng của các BL/BLI trên các chủng vi khuẩn đề kháng carbapenem hiện nay. Hiện tại ở Việt Nam chưa lưu hành toàn bộ những kháng sinh này và giá thành nhìn chung còn tương đối cao và chưa nằm trong danh mục các thuốc được thanh toán theo Thông tư 30/2018/TT-BYT của Bộ Y tế. Trên thị trường Việt Nam tính tới thời điểm tháng 11/2022 mới có ceftazidim/avibactam và ceftolozan/tazobactam.

Phổ tác dụng của BL/BLI mới trên các chủng vi khuẩn gram âm kháng carbapenem

2. Chỉ định của một số thuốc BL/BLI mới theo loại nhiễm khuẩn

Hiện tại Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế mới cấp số đăng ký cho 02 sản phẩm được phép lưu hành tại Việt Nam là Zerbaxa 1,5mg (ceftolozan/tazobacta) và Zavicefta 2,5g (ceftazidim/avibactam). Tuy nhiên các chỉ định được phê duyệt ở Việt Nam còn ít hơn so với các chỉ định được phê duyệt tại Mỹ hay Châu Âu. Bảng 6 mô tả các chỉ định của BL/BLI tại Mỹ và Châu Âu.

Chỉ định của BL/BLI được phê duyệt tại Mỹ và Châu Âu